N-acetylcysteín (NAC): Výskum prínosov pre duševné zdravie

N-acetylcysteín (NAC), forma aminokyseliny cysteínu, sa široko používa v núdzovej medicíne na liečbu jedincov, ktorí predávkujú acetaminofénom alebo paracetamolom. Placebom kontrolované štúdie skúmali účinnosť NAC ako liečby veľkej depresívnej poruchy, bipolárnej poruchy, schizofrénie, trichotillománie a iných porúch kontroly impulzov a porúch užívania návykových látok. NAC je vo všeobecnosti dobre tolerovaný v dávkach používaných na liečbu psychiatrických porúch, avšak niektorí pacienti hlásia nevoľnosť, vracanie, pálenie záhy, vyrážku a horúčku. Štúdie skúmajúce prínosy NAC pri závažných psychiatrických poruchách uvádzajú zmiešané zistenia. Tento článok poskytne zhrnutie najdôležitejších výsledkov výskumu.

N-acetylcysteín (NAC): Mechanizmus účinku

NAC obnovuje hladiny hlavného antioxidantu v tele glutatiónu, molekuly, ktorá hrá zásadnú úlohu pri odstraňovaní toxických reaktívnych molekúl kyslíka (t. j. „voľných radikálov“), čím znižuje intracelulárne poškodenie spôsobené týmito vysoko reaktívnymi molekulami. NAC tiež znižuje sérové hladiny prozápalových cytokínov, ako je IL-6 a faktor nekrózy nádoru - alfa, ktoré sa podieľajú na patogenéze schizofrénie, bipolárnej poruchy a depresívnej nálady. NAC zvyšuje hladiny cysteínu , čo zase moduluje syntetické dráhy glutamátu aj dopamínu a stimuluje uvoľňovanie dopamínu. 

NAC, veľká depresívna porucha (MDD) a bipolárna porucha

Metaanalýza a systematický prehľad placebom kontrolovaných štúdií o NAC v depresívnej nálade u jedincov diagnostikovaných s veľkou depresívnou poruchou, bipolárnou poruchou a inými psychiatrickými poruchami identifikovali päť placebom kontrolovaných štúdií, ktoré spĺňali kritériá inklúzie pre veľkosť a metodologickú prísnosť (574 účastníkov). Jedinci s depresívnou náladou v kontexte rôznych psychiatrických porúch zaznamenali mierne zlepšené symptómy depresívnej nálady a zlepšené globálne fungovanie v reakcii na monoterapiu NAC po 12 až 24 týždňoch. V 16-týždňovej dvojito zaslepenej doplnkovej štúdii (252 účastníkov) boli dospelí s diagnostikovanou veľkou depresívnou poruchou randomizovaní na NAC oproti placebu pri užívaní obvyklého antidepresíva. Do 16. týždňa (ale nie 12. týždňa) bola miera odpovede a remisie vyššia v skupine NAC. Jednotlivci v skupine NAC hlásili vyššiu mieru gastrointestinálneho nepohodlia. 

V 6-mesačnej dvojito zaslepenej doplnkovej štúdii (75 účastníkov) boli dospelí s bipolárnou poruchou randomizovaní, aby dostávali NAC 2000 mg/deň oproti placebu pri pokračovaní v obvyklej liečbe. Jednotlivci dostávajúci NAC zaznamenali významné a trvalé zníženie symptómov depresívnej nálady a zlepšené globálne fungovanie v porovnaní so skupinou s placebom. Zlepšenia sa stratili jeden mesiac po ukončení liečby NAC. V 2-mesačnej otvorenej fáze randomizovanej placebom kontrolovanej štúdie bolo 149 stredne depresívnych jedincov s diagnostikovanou bipolárnou poruchou liečených NAC (1 g BID). Na konci štúdie sa príznaky depresívnej nálady výrazne znížili a ukazovatele fungovania a kvality života sa zlepšili. V následnej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii vykonanej tými istými autormi 149 stabilných bipolárnych pacientov randomizovaných na NAC (2 g/deň) oproti placebu počas pokračovania v liečbe, ako obvykle, nemalo významné rozdiely v miere recidívy alebo výsledných mierach fungovania alebo kvality života. Na koncovom bode štúdie zostalo skóre symptómov nízke a došlo k minimálnym zmenám vo výsledných meraniach v skupinách s NAC a placebom. 

V nedávno publikovanej 16-týždňovej dvojito zaslepenej doplnkovej štúdii (181 účastníkov) boli dospelí s bipolárnou poruchou so súčasnou akútnou depresívnou epizódou randomizovaní, aby dostávali NAC 2000 mg/deň, NAC s nutraceutikami alebo placebo pri pokračovaní v obvyklom režime psychotropných liekov. Kombinovaná liečba pozostávala z NAC plus 16 látok, o ktorých je známe, že majú priaznivé účinky na mitochondriálnu funkciu, vrátane l-karnitínu, ubichinónu (koenzýmu Q10), alfa lipoovej kyseliny (ALA) a kofaktorov potrebných pre normálnu mitochondriálnu funkciu. Na konci štúdie neboli zistené žiadne rozdiely medzi skupinami v závažnosti bipolárnej depresívnej nálady meranej Montgomery-Åsbergovou stupnicou hodnotenia depresie (MADRS). Avšak 20 týždňov po ukončení liečby jedinci v skupine s kombinovanou liečbou zaznamenali významne väčšie klinické zlepšenie v porovnaní so skupinou s placebom. Autori interpretovali toto zistenie ako pravdepodobne oneskorený prínos protokolu kombinovanej liečby alebo klinické zlepšenie po ukončení liečby. 

NAC a schizofrénia

Rovnako ako u bipolárnej poruchy môžu mať jedinci so schizofréniou relatívne väčší oxidačný stres v porovnaní so zdravými jedincami. Úroveň oxidačného stresu môže korelovať so zmenami v membránach neurónových buniek a mitochondriálnou dysfunkciou, ktoré určujú závažnosť symptómov u jedincov s diagnostikovanou schizofréniou. Jedinci so schizofréniou môžu mať tiež znížené hladiny glutamátu v prefrontálnej kôre. Suplementácia NAC môže znížiť závažnosť psychotických symptómov znížením celkového oxidačného stresu a zvýšením hladín glutamátu v CNS. Vo veľkej 6-mesačnej dvojito zaslepenej doplnkovej štúdii (140 účastníkov) boli dospelí s diagnostikovanou schizofréniou refraktérnou na liečbu randomizovaní tak, aby dostávali NAC 1000 mg dvakrát denne oproti placebu, zatiaľ čo pokračovali v ich antipsychotických liekoch. Jednotlivci v skupine NAC zaznamenali mierne zlepšenie negatívnych symptómov (napr. apatia, nedostatok myslenia, sociálna abstinencia), zlepšenie globálneho fungovania a zníženie abnormálnych nedobrovoľných pohybov (t.j. extrapyramidálne symptómy spôsobené ich antipsychotikom). Jednotlivci dostávajúci doplnkový NAC preukázali lepšiu starostlivosť o seba, väčšiu sociálnu interakciu a motiváciu a stabilnejšiu náladu. Rovnako ako v štúdii o bipolárnej poruche sa zlepšenia stratili jeden mesiac po ukončení liečby NAC. Významné je, že pred štúdiou 60% jedincov čiastočne reagovalo na predĺženú štúdiu klozapínu, atypického antipsychotika považovaného za najúčinnejšiu liečbu schizofrénie odolnej voči liečbe.

Poruchy NAC a kontroly impulzov

Zistenia malých klinických štúdií potvrdzujú, že NAC môže byť prospešný pre poruchy kontroly impulzov vrátane trichotillománie a patologického hazardu. Zistenia prípadových štúdií a malých placebom kontrolovaných štúdií naznačujú, že NAC 600 mg až 2400 mg/deň môže zmierniť príznaky kompulzívneho ťahania vlasov (trichotillomania), hryzenia nechtov a vyberania kože. Subjekty s diagnostikovaním patologického hazardu, ktoré reagovali na NAC 1800 mg/deň v 8-týždňovej otvorenej štúdii, boli randomizované na získanie NAC 1800 mg oproti placebu v nasledujúcej placebom kontrolovanej štúdii, ktorá pokračovala ďalších 6 týždňov. Na konci štúdie reagovalo 83% jedincov v skupine s NAC oproti iba 28% jedincov v skupine s placebom. 

NAC, Zneužívanie návykových látok a závislosť

Mnoho štúdií na zvieratách a ľuďoch skúmalo úlohu NAC pri liečbe zneužívania návykových látok a závislosti. Mechanizmus účinku súvisí s obnovením normálnych glutamatergických dráh, ktoré sa stali nevyváženými chronickým používaním látok ovplyvňujúcich dopamín a iné neurotransmitery. V malej otvorenej štúdii (24 účastníkov) dospelí s diagnostikovanou poruchou užívania kanabisu liečení NAC 2400 mg/deň hlásili zníženie denného užívania kanabisu a zníženie kompulzívneho užívania kanabisu. V malej placebom kontrolovanej štúdii (29 účastníkov) dospelí závislí od nikotínu randomizovaní na NAC 2400 mg/deň oproti placebu hlásili ekvivalentné a nevýznamné zníženie fajčenia. Zistenia inej malej 6-mesačnej štúdie naznačujú, že NAC 1200 mg/deň môže znížiť škodlivé účinky nikotínu na DNA, čo potenciálne znižuje riziko rakoviny u chronických fajčiarov. 

NAC a obsedantno-kompulzívna porucha

Predpokladá sa, že závažnosť symptómov u jedincov s obsedantno-kompulzívnou poruchou môže súvisieť s celkovým oxidačným stresom. K dnešnému dňu bola uverejnená iba jedna správa o prípade na NAC ako liečba OCD. V tomto prípade hláste, že osoba s ťažkou liečbou refraktérnou OCD liečenou NAC 3 g/deň doplnkom fluvoxamínu zaznamenala významné trvalé zlepšenie kompulzií a posadnutosti. 

Nové zistenia NAC a prínosov duševného zdravia

Oxidačný stres môže byť bežným základným faktorom prispievajúcim k patogenéze rôznych psychiatrických porúch vrátane bipolárnej poruchy, porúch kontroly impulzov, schizofrénie a porúch užívania návykových látok. Nové zistenia potvrdzujú, že suplementácia NAC znižuje závažnosť symptómov pri týchto poruchách prostredníctvom rôznych mechanizmov vrátane obnovenia hlavného antioxidantu tela glutatiónu, zníženia sérových hladín prozápalových cytokínov a modulácie biosyntetických dráh glutamátu a dopamínu. Aj keď zistenia sú nekonzistentné, hromadné dôkazy podporujú, že suplementácia NAC má priaznivé účinky na bipolárnu poruchu, schizofréniu, poruchy kontroly impulzov a poruchy užívania návykových látok. Zistenia nedávno publikovanej štúdie naznačujú, že suplementácia NAC môže mať za následok oneskorené prínosy po ukončení liečby, keď sa podáva v kombinácii vybraných nutraceutických liekov. Na potvrdenie týchto predbežných zistení, stanovenie optimálnych dávok NAC pre rôzne psychiatrické poruchy a ďalšie skúmanie doplnkových použití NAC v kombinácii so stabilizátormi nálady, antipsychotikami a inými nutraceutikami zameranými na zníženie oxidačného stresu a optimalizáciu mitochondriálnej funkcie sú potrebné veľké placebom kontrolované štúdie. 

Referencie:

1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M a kol. Antioxidačný systém 3-nitrotyrozínu a glutatiónu u pacientov v počiatočných a neskorých štádiách bipolárnej poruchy. J Psychiatria Neurosci. 2009; 34:263-71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM a kol. (2019) Randomizovaná kontrolovaná štúdia mitochondriálneho terapeutického cieľa pre bipolárnu depresiu: mitochondriálne látky, N-acetylcysteín a placebo. BMC Med. 25; 17 (1) :18. 
3. Berk M, Copolov D, Dean O a kol. N-acetyl cysteín ako prekurzor glutatiónu pre schizofréniu - dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Biologická psychiatria. 2008; 64:361 —8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F a kol. (2011) Účinnosť N-acetylcysteínu ako doplnkovej liečby bipolárnej depresie: otvorená štúdia. J Affect Disord. 2011 december; 135 (1-3): 389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F a kol. (2012) Udržiavacia liečba N-acetyl cysteínom pre bipolárnu poruchu: dvojito zaslepená randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia. BMC Med. 2012 14. augusta; 10:91.
6. Berk M, Copolov DL, Dean O a kol. N-acetyl cysteín na depresívne symptómy pri bipolárnej poruche - dvojito zaslepená randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia. Biologická psychiatria. 2008; 64:468 —75. 
7. Berk M, Jeavons S, Dean O a kol. Veci na hryzenie nechtov? Účinok N-acetyl cysteínu na hryzenie nechtov. CNS Spectr. 2009; 14:357-60. 
8. Berk M, Munib A, Dean O a kol. Kvalitatívne metódy v počiatočných fázových štúdiách s liekmi: údaje a metódy zo štúdie N-acetyl cysteínu pri schizofrénii. J Clin Psychiatry. 2010 1. september; 
9. Berk M, Ng F, Dean O a kol. Glutatión: nový liečebný cieľ v psychiatrii. Trendy Pharmacol Sci. 2008; 29:346 —51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A a kol. Metaanalýza vzťahu medzi dávkou a odpoveďou SSRI pri obsedantno-kompulzívnej poruche. Psychiatria Mol. 2010; 15:850 —5. 
11. Carlsson A. Neurochemické obvody schizofrénie. Farmakopsychiatria. 2006; 39 (dodatok 1): S10—4. 
12. Carter CJ. Gény citlivosti na schizofréniu sa konvergujú na vzájomne prepojených dráhach súvisiacich s glutamatergickým prenosom a dlhodobou potenciáciou, oxidačným stresom a životaschopnosťou oligodendrocytov. Schizophr Res. 2006; 86:1 —14. 
13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A a kol. Korelácia medzi hladinou TBARS indukovanou peroxidáciou lipidov a závažnosťou ochorenia pri obsedantno-kompulzívnej poruche. Psychiatria Prog Neuropsychopharmacol Biol. 2009; 33:363 —6. 
14. Dinan TG. Zápalové markery pri depresii. Psychiatria Curra Opina. 2009; 22:32 —6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC a kol. Mononukleárny fagocytový systém a jeho cytokínové zápalové siete pri schizofrénii a bipolárnej poruche. Expert Rev Neurother. 2010; 10:59 —76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J. Účinok N-acetylcysteínu na uvoľňovanie dopamínu sprostredkované amfetamínom v striatálnych rezoch mozgu potkanov pomocou vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie reverznej fázy s iónovými pármi. Biomed Chromatogr. 2009; 23:658 —64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetyl cysteín, činidlo modulujúce glutamát, pri liečbe patologických hazardných hier: pilotná štúdia. Biologická psychiatria. 2007; 62:652 —7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcysteín, modulátor glutamátu, pri liečbe trichotillománie: dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Psychiatria Arch Gen. 2009; 66:756 —63. 
19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ a kol. N-acetylcysteín (NAC) u mladých užívateľov marihuany: otvorená pilotná štúdia. Som závislý od J. 2010; 19:187 —9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S a kol. Účinky N-acetyl-L-cysteínu na redukciu mozgových transportérov dopamínu u opíc liečených metamfetamínom. Ann N Y Acad Science. 2004; 1025:231 —5. [PubMed] [Google Scholar]
21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T a kol. Oxidačná neurónová smrť spôsobená inhibíciou vychytávania glutamátu v kultivovaných hippocampálnych neurónoch. J Neurosci Res. 2003; 71:679 —88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P a kol. Modulácia uvoľňovania dopamínu [3H] glutatiónom v myších striatálnych plátkoch. Neurochem Res. 2007; 32:1357 —64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P a kol. Úloha výmeny cystínu-glutamátu v závislosti od nikotínu u potkanov a ľudí. Biologická psychiatria. 2009; 65:841 —5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B a kol. Augmentácia N-acetylcysteínu v refraktérnej obsedantno-kompulzívnej poruche inhibítora spätného vychytávania serotonínu. Psychofarmakológia (Berl) 2006; 184:254-6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R a kol. Bezpečnosť a znášanlivosť N-acetylcysteínu u jedincov závislých od kokaínu. Som závislý od J. 2006; 15:105 —10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S a kol. Je túžba kokaínu znížená N-acetylcysteínom? Am J Psychiatry. 2007; 164:1115 —7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S a kol. Otvorená štúdia N-acetylcysteínu na liečbu závislosti od kokaínu: pilotná štúdia. Psychiatria Prog Neuropsychopharmacol Biol. 2007; 31:389-94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY a kol. Glutamatergická (N-metyl-D-aspartátový receptor) hypofrontalita pri schizofrénii: Príliš málo šťavy alebo nesprávne zapojený mozog? Mol Pharmacol. 2010; 77:317 —26. 
29. Odlaug BL, Grant JE. N-acetyl cysteín pri liečbe porúch starostlivosti. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27:227 —9. 
30. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S a kol. Hladiny selénu a malondialdehydu v plazme v sére a aktivita antioxidačných enzýmov u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou. Psychiatria Prog Neuropsychopharmacol Biol. 2009; 33:62-5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S a kol. Účinky perorálneho podávania N-acetyl-L-cysteínu: štúdia s viacerými biomarkermi u fajčiarov. Biomarkery rakoviny Epidemiolu Predchádzajúci rok 2002; 11:167-75.