Naozaj funguje NAD+? Prečo by tento koenzým mohol byť kľúčom k boju proti starnutiu

‌‌‌Čo je NAD+?

Nikotínamid adenín dinukleotid (NAD+) sa nachádza vo všetkých živých bunkách. NAD+, nikotínamid adenín dinukleotid, je aktívna forma vitamínu B3. Hoci bežné formy B3 ako niacín a niacínamid existujú už desaťročia, novšie a špecializovanejšie doplnky podporujúce NAD +, ako je nikotínamid mononukleotid (NMN) a nikotínamid ribozid (NR) , získavajú množstvo vedeckých dôkazov, že pôsobia v boji proti niektorým z kľúčových aspektov bunkového starnutia.} 1-4        

NAD+sa podieľa na mnohých bunkových procesoch vrátane výroby energie, bunkovej opravy a optimalizácie celkovej bunkovej funkcie. Pretože hladiny NAD+ klesajú so starnutím aj pri primeranom príjme niacínu alebo niacínamidu, obnovenie vyčerpaných hladín NAD+ sa objavuje ako súčasť stratégie proti starnutiu, ako aj stratégie podporujúcej bunkové zdravie.^1,2

‌‌‌Aká je funkcia NAD+?

NAD+ je jednou z najdôležitejších molekúl v ľudskom tele a označuje sa ako „univerzálny nosič elektrónov“ v tele. Voda sa označuje ako „univerzálne rozpúšťadlo“. Obe sú rovnako dôležité pre naše zdravie. 

Aby sme pochopili NAD+, je najprv dôležité porozumieť vodíku. Atóm vodíka sa skladá z kladne nabitého protónu a záporne nabitého elektrónu. Ak atóm vodíka stratí svoj elektrón, stane sa kladne nabitým. A ak získa elektrón navyše, stane sa záporne nabitým. Vodík nemá náboj, keď je jeden protón spárovaný s jedným elektrónom. 

+ v NAD+ predstavuje molekulu NAD, ktorá je kladne nabitá, pretože obsahuje kladne nabitý vodíkový protón bez elektrónu. V niektorých chemických reakciách môže NAD+ prijať záporne nabitý vodík, ktorý obsahuje dva elektróny, aby vytvoril NADH. Rovnako ako minca má dve strany, NAD+ a NADH sú známe ako „redoxný pár“, termín, ktorý sa používa na opis dvoch foriem tej istej molekuly, ktoré buď získavajú alebo strácajú elektróny. Redoxné reakcie zahŕňajú získanie alebo stratu elektrónov. V tejto reakcii NAD+ na NADH bol čistým ziskom jeden záporne nabitý elektrón na neutralizáciu kladného náboja NAD+. Pretože NADH nemá poplatok, nemá znak +. Je nenabíjaný, ale stále dôležitý.

NAD+je rozhodujúci pre výrobu energie

NAD+ aj NADH sú rozhodujúce pre správne fungovanie našich buniek. Sú potrebné na výrobu energie. Sú tiež povinné premieňať molekuly na ich aktívne formy. Napríklad koenzým Q10 je jedným z najdôležitejších bunkových antioxidantov a je tiež životne dôležitý pri produkcii bunkovej energie v mitochondriách. Potom, čo CoQ10 vykoná svoju prácu, zmení sa z aktívnej formy (ubichinol) na svoju neaktívnu formu (ubichinón). Na regeneráciu CoQ10 do svojej aktívnej formy dáva NADH jeden vodík a jeden elektrón ubichinón na vytvorenie ubichinolu. Molekula kyslíka zachytáva extra elektro, n a NADH sa potom prevedie späť na NAD+.

Reakcie, na ktorých je zapojený NAD+, sa líšia od NADH. Bunka ich potrebuje oboje, pretože NADH nemôže robiť to, čo dokáže NAD+a naopak. Bunky potrebujú NAD+ aj NADH na výrobu bunkovej energie, ako aj na budovanie alebo opravu molekúl vrátane DNA, bunkových membrán, proteínov a hormónov. 

Rozdiel medzi NAD+a NADH

NAD+ a NADH pôsobia na rôzne molekuly. NAD+je osobitne dôležitý pri umožnení množstvu špecializovaných zlúčenín, ktoré regulujú bunkovú funkciu, vykonávať svoju prácu. Napríklad NAD+ je rozhodujúci pre správne fungovanie sirtuínov. Bez NAD+ nie sú tieto bunkové proteíny aktivované na boj proti starnutiu buniek a reguláciu zápalu. Sirtuíny aktivované NAD+ tiež podporujú správny metabolizmus vrátane kontroly cukru v krvi a telesnej hmotnosti.⁵

Ďalším veľkým účinkom NAD+proti starnutiu je, že spomaľuje tikajúce genetické hodiny v každej bunke. Tieto hodiny určujú, kedy nastane staroba, a ako signál zahŕňajú dĺžku telomérov. Teloméry sú koncové segmenty DNA (nášho genetického materiálu). Čím kratšia je teloméra, tým viac ovplyvňuje génovú expresiu. Výsledkom je starnutie buniek. NAD+ je jednou z kľúčových zlúčenín, ktorá bojuje proti skráteniu telomér.^1,2,5

‌‌‌Dôsledky starnutia a nižšie úrovne NAD+

NAD+ je veľmi dôležitá bunková molekula. Jedným z dôvodov, prečo bunky začínajú strácať správne fungovanie so starnutím, je to, že hladiny NAD+ majú tendenciu klesať so starnutím. V dôsledku toho môžu nízke hladiny NAD+ viesť k:^1,2,5

• Pokles metabolizmu, čo vedie k prírastku hmotnosti a zlej kontrole cukru v krvi
• Únava
• Znížené zdravie krvných ciev
• Strata svalov súvisiaca s vekom (sarkopénia)
• Strata pamäti súvisiaca so starnutím a mentálny pokles
• Strata zraku a sluchu súvisiaca so starnutím 

‌‌‌Prevencia poklesu NAD+ súvisiaceho s vekom

Veľkým dôvodom, prečo hladiny NAD+klesajú so starnutím, je chronický zápal. Termín zápal sa používa na označenie škodlivého účinku, ktorý má chronický zápal nízkeho stupňa na urýchlenie starnutia. 

Jedným z dôsledkov zápalu je pokles NAD +. Zápal spôsobuje zvýšenie bunkového enzýmu nazývaného CD38. Tento enzým degraduje NAD+ a v skutočnosti aj jeho prekurzory.^6,7 Našťastie rastlinné polyfenoly ako resveratrol, kvercetín, luteolín a možno aj iné môžu znížiť aktivitu CD38.^8,9

Ďalším faktorom, ktorý je dôležitý pri udržiavaní hladín NAD+, je obnovenie NAD+ z NADH , keď prijíma elektrón. Špecifický enzým známy ako NQO1 je schopný obnoviť NAD+. Dôležitosť tejto konverzie je zrejmá, pretože gén NQO1 bol označovaný ako „gén dlhovekosti“. 

Príliš málo NQO1 je spojené so zhoršenou detoxikáciou, nižšími hladinami energie a zmenenou bunkovou funkciou. NQO1 pracuje s NADH, konvertuje CoQ10 z jeho neaktívnej formy (ubichinón) na aktívnu formu (ubichinol) a v tomto procese tiež produkuje NAD +. NQO1 je tiež dôležitý pri aktivácii vitamínu K, aby mu umožnil fungovať pri zrážaní krvi, zdraví kostí a ďalších funkciách. 

Dôležitým cieľom proti starnutiu je zvýšenie expresie tohto génu NQO1 . Tento cieľ možno dosiahnuť indukciou proteínu známeho ako Nrf2 a redukovaného ďalšími známymi proteínmi BET. Tento cieľ je opäť dosiahnutý polyfenolmi, najmä resveratrolom. A keďže resveratrol môže priamo zvýšiť aktivitu NQO1 , ako aj zvýšiť Nrf2 a redukovať proteíny BET spolu s CD38 a zápalom, existuje značný dôvod používať resveratrol spolu s prekurzormi NAD+ na zvýšenie hladín NAD +.^5,10,11

Okrem toho resveratrol vyvíja svoje vlastné priame účinky a tiež zvyšuje účinky sirtuínov proti starnutiu. Klinické štúdie ukazujú, že resveratrol môže pomôcť bojovať proti zápalu a posilniť duševné funkcie.^12,13 Zvyčajná dávka resveratrolu je 500 až 1 000 mg denne. 

‌‌Sú doplnky na podporu NAD+ účinné?

Vzhľadom na dôležitosť NAD+ pre správnu bunkovú funkciu a boj proti procesu starnutia získavajú na popularite stratégie na zvýšenie NAD+ prostredníctvom suplementácie buď s nikotínamid mononukleotidom (NMN) a nikotínamid ribozidom (NR) . 

Ukázalo sa, že obe tieto vylepšené formy vitamínu B3 zvyšujú hladiny NAD+ a udržiavajú tieto hladiny pri ďalšom používaní. V skutočnosti sa NR a NMN v lekárskej literatúre označujú ako posilňovače NAD+, pretože tak efektívne zvyšujú hladiny NAD +. 

Mnoho predklinických štúdií ukazuje, že doplnky zvyšujúce NAD+, ako sú NR a NMN, môžu zlepšiť rôzne klasické charakteristické znaky bunkového starnutia.^3,4 Rastúci vedecký výskum, v súčasnosti viac ako 100 štúdií, viedol k veľkému nadšeniu pre možné účinky proti starnutiu NMN a NR. Tieto sú v procese overovania v klinických štúdiách na ľuďoch. V súčasnosti je v procese viac ako 40 klinických štúdií na ľuďoch s NMN alebo NR na vyhodnotenie mnohých zdravotných výhod vrátane zlepšenej funkcie mozgu, kardiovaskulárneho systému a metabolizmu. Takže čoskoro bude oveľa viac údajov. Aké údaje existujú, sú už dosť povzbudivé. 

‌‌‌‌Ktoré použiť? NMN alebo NR? 

Väčšina existujúcich klinických údajov o ľuďoch využívala nikotínamid ribozid (NR)so zameraním na jeho účinky na kognitívne funkcie, náladu, metabolizmus, oxidačný stres, zdravie ciev, zdravie pečene a kontrolu cukru v krvi. Celkovo deväť klinických štúdií na ľuďoch s NR ukázalo, že zvyšuje hladiny NAD+, ale celkovo výsledky pri zlepšovaní rôznych zdravotných problémov nepriniesli konzistentné výsledky.³ 

Najkonzistentnejšie zistenia s NR sa týkajú zlepšenia funkcie mozgu a podpory cievneho zdravia. Mnoho odborníkov, najmä Dr. David Sinclair z Harvardu, sa domnieva, že nikotínamid mononukleotid (NMN) je najlepším posilňovačom NAD + a osobne užíva 1 000 mg denne (rovnako ako 1 000 mg resveratrolu). Existuje veľa dôvodov domnievať sa, že NMN vykazuje lepšie klinické výsledky ako NR.¹⁴ 

Aj keď NR aj NMN zvyšujú NAD+, existujú niektoré navrhované výhody pre NMN.^14-16 Pretože NMN je o krok bližšie k výrobe NAD+ a bol identifikovaný špecifický transportér, ktorý napája NMN priamo do buniek, môže byť lepšie využitý ako NR. Naproti tomu, aj keď sa niektoré perorálne NR dodávajú do tkanív bez zmien, teraz sa zdá, že veľká časť NR, ktorá sa požíva, sa rozkladá na bežný niacínamid. To môže byť problém, pretože vedie k niektorým mechanizmom spätnej väzby, ktoré zhoršujú NAD+ a niacínamid je silným inhibítorom aktivity sirtuínu.^17,18 

Táto premena väčšiny perorálne požitého NR na niacínamid môže byť ďalším dôvodom na vysvetlenie, prečo výskum na zvieratách ukazuje, že NMN produkuje silnejšie a širšie spektrum priaznivých účinkov ako NR. Napríklad v štúdii na myšiach preukázal NMN širokú škálu zlepšení fyziologického poklesu spojeného s vekom. Myši dostávali NMN viac ako rok a zistilo sa zlepšenie mitochondriálneho a metabolického fungovania, citlivosti na inzulín a metabolizmu lipidov, kostnej hustoty, zraku a imunitnej funkcie.¹⁹ Myši, ktorým bol podaný NMN, tiež zvýšili vytrvalosť a fyzickú kapacitu až o 80%. Tieto účinky neboli vyvolané NR. 

V myších modeloch starnutia mozgu sa ukázalo, že NMN aj NR znižujú akumuláciu beta-amyloidu, kľúčovej zlúčeniny, ktorá vedie k zhoršeniu funkcie mozgu.^20,21 NR má tu zjavnú výhodu, pretože sa tiež ukázalo, že zlepšuje kogníciu.²¹ 

Spolu s Dr. Davidom Sinclairom z Harvardu je ďalším popredným výskumníkom v oblasti NMN Dr. Shin-ichiro Imai z lekárskej fakulty Washingtonskej univerzity v St. Louis, MO. Jeho výskum na myšiach ukázal, že NMN má určité účinky na spomalenie príznakov starnutia, ako aj na zvýšenie energie a metabolizmu. Podľa Dr. Imai, ak sa tieto výsledky u myší premietnu na ľudí, naznačujú, že suplementácia NMN môže významne zlepšiť biologický vek človeka, vek, v ktorom telo funguje, čo sa odráža v meraní rôznych biomarkerov.

‌‌‌ Dávkovanie A Vedľajšie účinky

Vo všeobecnosti je dávka študovaného nikotínamidmononukleotidu (NMN) 250 až 500 mg denne, zatiaľ čo nikotínamid ribozid (NR) sa podáva v dávke 1 000 mg denne. Ukázalo sa, že tieto dávkovacie hladiny sú dobre tolerované a bez vedľajších účinkov alebo liekových interakcií.^16,22

Referencie:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolizmus a jeho úlohy v bunkových procesoch počas starnutia. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 február; 22 (2): 119-141.
2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J a kol. Zacielenie NAD+ v translačnom výskume na zmiernenie chorôb a stavov metabolického stresu a starnutia. Mech Aging Dev. 2020 Marec; 186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Nikotínamid mononukleotid: Sľubná molekula na liečbu rôznych chorôb zameraním na metabolizmus NAD +. Front Cell Dev Biol. 2020 28. apríla; 8:246.
4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. nikotínamid ribozid - súčasný stav výskumu a terapeutických použití. Živiny. 2020 31. mája; 12 (6): 1616. 
5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Spomalenie starnutia podľa návrhu: nárast NAD+ a zlúčenín aktivujúcich sirtuín. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 november; 17 (11): 679-690. 
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM a kol. Ekto-enzým CD38 v imunitných bunkách je indukovaný počas starnutia a reguluje hladiny NAD+ a NMN. Nat Metab 2020 november; 2 (11): 1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS a kol. CD38 diktuje pokles NAD súvisiaci s vekom a mitochondriálnu dysfunkciu prostredníctvom mechanizmu závislého od SIRT3. Metab bunky. 2016; 23 (6): 1127-1139. 
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Zacielenie na degradáciu NAD+ : Terapeutický potenciál flavonoidov pre Alzheimerovu chorobu a kognitívnu krehkosť. Pharmacol Res. 2018 február; 128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Flavonoidy ako inhibítory ľudského CD38. Bioorg Med Chem Lett 2011 1. júla; 21 (13): 3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. Terapeutický účinok resveratrolu: Zameranie na signálnu dráhu Nrf2. Biomed Pharmacother. 2020 júl; 127:110234. 
11. Truong VL, jún M, Jeong WS. Úloha resveratrolu pri regulácii bunkových obranných systémov proti oxidačnému stresu. Biofaktory. 2018 január; 44 (1): 36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Účinok suplementácie resveratrolom na zápalové markery: Systematický prehľad a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. Clin Ther. 2018 júl; 40 (7): 1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S a kol. Vplyv suplementácie resveratrolom na kognitívnu výkonnosť a náladu u dospelých: systematický prehľad literatúry a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. Nutr Rev. 2018 1. júna; 76 (6): 432-443. 
14. Shade C. Veda za stabilným, spoľahlivým aktivátorom NAD+a molekulou proti starnutiu NMN-A. Integr Med (Encinitas). 2020; 19 (1): 12-14
15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ a kol. Otvorená, nerandomizovaná štúdia farmakokinetiky výživového doplnku nikotínamid ribozidu (NR) a jeho účinkov na hladiny NAD+ v krvi u zdravých dobrovoľníkov. PLoS One. 2017 6. decembra; 12 (12): e0186459. 
16. Irie J, Inagaki E, Fujita M a kol. Účinok perorálneho podania nikotínamidmononukleotidu na klinické parametre a hladiny metabolitov nikotínamidu u zdravých japonských mužov. Endocr J. 2020 28. februára; 67 (2): 153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Mechanizmus inhibície sirtuínu nikotínamidom: zmena nad (+) kosubstrátovej špecifickosti enzýmu Sir2. Mol Cell. 2005 18. marca; 17 (6): 855-68.
18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. Mechanizmus inhibície ľudského sirtuínového enzýmu SIRT3 nikotínamidom: výpočtové a experimentálne štúdie. PLoS One. 2014 15. septembra; 9 (9): e107729.
19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR a kol. Dlhodobé podávanie nikotínamidového mononukleotidu zmierňuje fyziologický pokles spojený s vekom u myší. Metab bunky. 2016; 24 (6): 795-806. 
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. Nikotínamid mononukleotid inhibuje aktiváciu JNK na zvrátenie Alzheimerovej choroby. Neurosci Let. 2017 24. apríla; 647:133-140.
21. Xie X, Gao Y, Zeng M a kol. Nikotínamidribóza zmierňuje kognitívne poškodenie starších myší a modelových myší Alzheimerovej choroby. Metab. Mozog december 2019; 34:353 —366.
22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. Chronická suplementácia nikotínamidu ribozidom je dobre tolerovaná a zvyšuje NAD+ u zdravých dospelých stredného a starších veku. Nat Commun. 2018 29. marca; 9 (1): 1286.